Recientemente se ha descrito la expresión en plaquetas de unas GTPasas citosólicas llamadas septinas, descubiertas hace 30 años en levaduras y que están implicadas en procesos celulares en los que se producen movimientos dinámicos de la membrana. Un miembro de esta familia, SEPT5, juega un papel esencial en los procesos de secreción, que son claves en la fisiopatología plaquetar. Las plaquetas poseen cierto parecido con las neuronas en cuanto a los procesos de secreción. Desde hace tiempo, se especula que las plaquetas son marcadores de la circulación sanguínea de ciertos procesos anormales que ocurren en el sistema nervioso. El fenotipo plaquetario se puede asociar a una disfunción en el sistema nervioso. Por tanto, cualquier avance que se produzca en el conocimiento de las septinas, puede ser beneficioso en neurología. De ahí deriva nuestro interés en estudiar la expresión de ciertas septinas en enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson.
Las septinas juegan diferentes papeles biológicos en mamíferos. La existencia de diferentes subtipos de septinas sugiere que cada una de ellas puede tener una función definida. Las septinas intervienen esencialmente en el proceso de división celular, en secreción, en oncogénesis y en procesos neurodegenerativos. Las septinas juegan un papel importante en los procesos biológicos implicados en la Enfermedad de Parkison. Así, la SEPT4 (una variedad de septina) se encuentra en los cuerpos de Lewy asociada a la alfa-sinucleína, una protEína asociada a la enfermedad de Parkinson cuando está mutada. Otros estudios tambien muestran que la parkina, una ligasa de la E3 ubiquitina, hidroliza la SEPT4 y SEPT5. La pérdida de la actividad ligasa de la parkina está implicada en la enfermedad de Parkinson autosómica recesiva. Una hipótesis es que la disfunción de la parkina produce una acumulación de SEPT5 (una variedad de septina) que inhibe la secreción de dopamina.
SEPT4 y SEPT5 están involucradas en la Enfermedad de Parkinson Juvenil. El mecanismo exacto no se conoce, aunque estas proteínas interaccionan con otras responsables de ciertas formas de la enfermedad. Una mutación en la parkina (una E3 ligasa proteosómica) y otra mutación en alfa-sinucleína, llevan al mismo efecto que es la acumulación de estas septinas en cierto tipo de neuronas. Planteamos que en pacientes con enfermedad de Parkinson se pueda acumular septinas en megacariocitos, que tienen un proteosoma completo y activo y provocan una disfunción, bien a nivel del propio megacariocito, bien a nivel del funcionamiento de las plaquetas.
Uno de los objetivos de este proyecto es estudiar los niveles de expresión de SEPT4 y SEPT5 en las plaquetas de pacientes con enfermedad de Parkinson Juvenil (tanto de origen genético como no). Posteriormente, si observamos pacientes con trastornos de la expresión o acumulación de alguna de estas proteínas nos proponemos efectuar estudios de agregación plaquetar.
Otra parte muy importante del proyecto, es la generación de ratones deficientes en SEPT4. La función de esta septina (muy similar a SEPT5, únicamente se diferencia en el extremo amino terminal) es desconocida, pero parece jugar un papel importante en la Enfermedad de Parkinson. Por ello, el desarrollo de ratones deficientes en SEPT4 puede responder a algunas preguntas acerca de la fisiopatología de dicha enfermedad.
Necesitaríamos dos tubos de 5 ml en citrato por paciente y remitirlas al Centro Regional de Hemodonación (calle Ronda de Garay s/n 300003 Murcia) a la atención del Dr. Constantino Martínez. Antes de remitir las muestras ponerse en contacto con el Dr. Iniesta Valera de la Sección de Neurología del Hospital General Universitario de Murcia (jiniestav@meditex.es) para concretar las condiciones en que se deben enviar dichas muestras.
Las personas que participen remitiendo muestras serán incluídos como autores en los trabajos que se publiquen en relación con este tema, si nos conceden la Ayuda que vamos a solicitar para este Proyecto de Investigación. Dicho Proyecto está disponible para toda aquella persona que lo desee leer antes de remitir alguna muestra.

Juan Antonio Iniesta Valera
Sección de Neurología del Hospital General Universitario Reina Sofia (Murcia)